近日，南方科技大学生命科学学院化学生物学系讲席教授廖茂富团队与Dana-Farber癌症研究所Pere Puigserver教授合作在国际知名期刊Cell上发表题为“Structural basis of respiratory complexes adaptation to cold temperatures”的研究论文，阐明了冷适应棕色脂肪细胞线粒体呼吸复合物结构变化的机制。

线粒体通常被称为“细胞的动力室”，它产生ATP，即细胞的“能量货币”。这个过程发生在位于线粒体内称为嵴的折叠膜结构中的呼吸复合体中。通常呼吸复合物Ⅰ-Ⅳ形成电子传递链以产生氢离子浓度梯度，呼吸链复合体V(ATP合酶)使用氢离子浓度梯度产生ATP。

在棕色脂肪细胞中，该过程经历了特殊修改。棕色脂肪细胞含有一种称为UCP1(解偶联蛋白1)的高表达特殊蛋白质，它将氢离子浓度梯度的能量转化为热量，而不合成ATP。这使得棕色脂肪细胞直接产生热量而不是将能量储存为ATP。

先前的研究表明，在适应寒冷的生物体中，棕色脂肪细胞线粒体中的嵴结构发生变化，导致热能增加。同时，已知PERK基因编码的蛋白质会影响这些嵴结构变化，呼吸链复合体超复合物(RCS)也被观测到活性增加。然而，PERK诱导的嵴结构变化，究竟与呼吸链复合体的活性与产热增加有什么样的机制联系仍然是个未解决的重要问题。

图：在从常热到冷温的适应中，呼吸复合物的结构变化

在此背景下，廖茂富团队与合作者通过让小鼠适应常温和低温进行实验，其中低温适应组进一步分为野生型小鼠和PERK突变型小鼠。结果表明，在适应寒冷的野生型小鼠中，棕色脂肪细胞的线粒体嵴折叠增加，呼吸链复合体活性增强。相比之下，在正常温度下生长的小鼠和冷适应的PERK突变小鼠没有表现出这些变化，这与之前的研究结果一致。

随后，研究团队提取了棕色脂肪细胞线粒体的内膜，并分析了其中所有膜蛋白的结构。他们在冷适应小鼠中发现了一种独特形式的呼吸链复合体超级复合物(RCS)。这种新的RCS在复合体Ⅰ和Ⅲ之间具有扭曲的结合角，与嵴曲率的变化相吻合。计算模拟表明这种新结构可以提高电子传递链的效率。

这项研究表明，PERK诱导的嵴结构变化并不简单地诱导生化相互作用或增加RCS表达，而是通过膜曲率的物理变化诱导大分子的“行为”。这提供了之前未阐明的PERK、嵴结构变化和RCS增加之间缺失的联系。此外，该研究的重要意义在于它以近原子分辨率(约3Å)表征了由内源底物结合所引起的各种结构变化。

这一发现极大地增强了我们对寒冷适应机制的理解，有望为能量代谢和肥胖相关研究提供新的见解。基于这些研究结果的未来应用前景，将出现在多个领域，其中包含对代谢疾病的治疗和能量效率的提高。

南方科技大学研究助理教授Young-Cheul Shin和Pedro Latorre-Muro为本文第一作者。Dana-Farber癌症研究所的研究员Pedro Latorre-Muro、细胞生物学教授Pere Puigserver和南方科技大学廖茂富教授为本文共同通讯作者。

论文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01087-0

供稿：生命科学学院

通讯员：付文卿

主图：丘妍

编辑：任奕霏