近日，南方科技大学生命科学学院助理教授程龙珍团队在Cell Reports杂志上以长文（research article）形式发表了题为“Identification of brain-to-spinal circuits controlling the laterality and duration of mechanical allodynia in mice”的研究论文，报道了机械痛觉敏化的时空控制机制。

机械触诱发痛（mechanical allodynia），简称触诱发痛，指的是由正常情况下非痛的轻触刺激所诱发的异常疼痛现象，它是炎症性和神经病理性疼痛的一个特征性症状。触诱发痛分为两种类型，一种是静态（点状）触诱发痛，是由如von Frey毛等对皮肤表面施加稳定的轻触压力引起；另外一种是动态触诱发痛，是由如画笔等轻轻地划过皮肤的表面引起的。触诱发痛对吗啡等阿片类镇痛药相对不敏感，属于顽固性和难治性的异常疼痛，严重影响患者的日常起居和工作生活质量。在少数患者中，局部炎症或神经损伤可能会引起长时程、全身性的机械痛觉敏化（触诱发痛），而对于大多数患者来说，疼痛可能是短暂的或局限于损伤侧。然而，其潜在神经控制机制，特别是侧性控制，目前仍知之甚少。

图：从脑干lPBN^Oprm1神经元，经由下丘脑dmH^Pdyn神经元，再投射到脊髓背角（SDH）的脑-脊髓下行神经环路（lPBN^Oprm1→dmH^Pdyn→SDH），通过“下丘脑Dyn-脊髓KOR”轴控制外周炎症和或神经损伤引起的机械痛觉敏化（触诱发痛）的持续时间和扩散范围。

该研究工作主要在各种基因工程的小鼠上，应用行为学测试和脊髓及脑片电生理记录，结合病毒、光化学遗传学、脑立体定位、免疫组化和原位杂交等技术解析控制机械触诱发痛时空特征的的脑-脊髓下行调控神经环路。研究人员发现，杀掉从外侧臂旁核(lateral parabrachial nucleus，lPBN)投射到下丘脑背内侧区(dorsal medial regions of hypothalamus，dmH) 的Oprm1神经元（lPBN^Oprm1→dmH），和从dmH投射到脊髓背角（spinal dorsal horn, SDH）的Pdyn神经元（dmH^Pdyn→SDH）后，足底注射辣椒素引起的触诱发痛的时程大大延长（从几个小时到至少两周时间）。同时，外周神经损伤（SNI 模型）引起的触诱发痛从单侧（unilateral）变成了双侧(bilateral)。进一步，研究人员发现，当外周炎症或神经损伤引起的触诱发痛已经诱导完成之后，用化学遗传学的方法特异性地抑制从lPBN投射到dmH脑区的Oprm1+神经元轴突末梢，或从dmH投射到SDH的Pdyn+神经元轴突末梢，原本已经恢复的双侧触诱发痛又复发；相反，兴奋dmH脑区的Pdyn+神经元，或从dmH投射到SDH的Pdyn+神经元轴突末梢,可以完全逆转双侧的触诱发痛。以上研究表明，从lPBN^Oprm1神经元,经由dmH^Pdyn神经元，再投射到脊髓背角的脑-脊髓下行神经环路（lPBN^Oprm1→dmH^Pdyn→SDH），从时间和空间上控制外周炎症和或神经损伤引起的机械痛觉敏化（触诱发痛）的持续时间和扩散范围。

投射到脊髓背角的dmH^Pdyn神经元共表达兴奋性的小神经递质谷氨酸（Glutamate, Glu）和大的神经递质强啡肽 (Dynorphin, Dyn)。该项研究进一步证明了上述脑-脊髓下行神经环路可能通过“Dyn-KOR”轴控制机械触诱发痛的时程和扩散范围。该项目的研究结果有望为临床上顽固性和难治性的异常触诱发痛的药物研发和临床治疗提供神经环路特异的靶点和新的思路。

程龙珍课题组的博士生霍剑韬、杜丰、段开放、尹广娟与硕士生柳溪为本文共同第一作者。程龙珍课题组的博士生马佺，研究助理教授董栋，博士后孙梦舸和郝梅等参与了本项研究。程龙珍为论文的通讯作者。中科院先进技术研究院黄天文研究员团队和中国科学技术大学张智教授为该课题提供了技术支持。西湖大学马秋富教授在该论文投稿过程中提供了有力的支持和帮助。该研究工作受到科技部脑计划、国家自然科学基金、深港脑科学创新研究院、深圳市基因调控与系统生物学重点实验室和南方科技大学实验动物中心等基金和单位的支持。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00311-X

供稿：程龙珍课题组

通讯员：付文卿