近日，南方科技大学生命科学学院教授肖波课题组在美国科学院院刊PNAS（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）发表题为“GATOR2 Complex Mediated Amino Acid Signaling Regulates Brain Myelination”的研究论文，首次揭示细胞内GATOR2介导的氨基酸感知/信号通路以少突胶质细胞自主性方式调控中枢神经系统髓鞘发育。

图：Mios/GATOR2调节大脑髓鞘形成

中枢神经系统负责将外界刺激转化为可传递的生物信号--神经冲动，控制生物体做出反应以适应生存。因此，神经冲动传导的高效性和低能耗对于神经系统的正常运作至关重要。脊椎动物在进化过程中便产生了一种结构来应对这一需求，即轴突上包裹的髓鞘结构。髓鞘是神经系统中由胶质细胞包裹轴突形成的多层膜结构，对轴突起绝缘、保护和提供代谢支持等作用，使神经冲动在轴突上以“跳跃”的方式快速且节能地传导，因此髓鞘发育及其完整性对神经系统执行其功能必不可少。中枢神经系统中，髓鞘是由少突胶质细胞分化形成的，但少突胶质细胞产生和包裹轴突的调控过程仍不完全清楚。因此，少突胶质细胞髓鞘发育调控是神经科学领域的重要科学问题，同时对该过程的解析对于有脱髓鞘现象的神经退行性疾病，如多发性硬化症和阿尔兹海默症等疾病的治疗也具有指导意义。

细胞的生长、增殖和分化过程依赖于细胞内生长因子和营养物质，特别是氨基酸的支持。细胞感知氨基酸水平，并协同生长因子信号对于细胞/组织生长发育及机体稳态维持至关重要。研究团队曾鉴定髓鞘发育的重要调节蛋白RHEB揭示生长因子活化的mTORC1信号通路在中枢神经系统髓鞘发育中的关键作用 (Dev Cell, 2011; J Neurosci 2014)，但氨基酸感知/信号通路与少突胶质细胞发育及髓鞘形成之间是否存在相关性还不清楚。

过去20年间，多种氨基酸感受器被不断鉴定出来，但氨基酸感知/信号通路在组织发育过程中的生理学功能并不清楚，为了明确其在少突胶质细胞髓鞘形成过程中的作用，研究人员通过基因敲除氨基酸感知/信号通路中的关键复合物GATOR2成分之一MIOS而破坏其功能，基于体外细胞实验和果蝇中卵母细胞的研究推测，MIOS敲除会破坏GATOR2的功能，导致mTORC1无法被激活。

研究发现，在形成髓鞘的少突胶质细胞中特异性敲除MIOS后，引起少突胶质细胞中氨基酸感知/信号通路活化mTORC1过程受损，说明MIOS敲除小鼠能够实现细胞内氨基酸感知/信号通路阻断。通过染色，Western Blotting，电镜观察髓鞘结构等实验，发现MIOS敲除小鼠大脑中存在广泛且持久的髓鞘发育缺陷，说明MIOS参与的氨基酸感知/信号通路调控髓鞘发育过程。但令人惊讶的是，当通过在MIOS敲除小鼠中过表达RHEB恢复mTORC1活性后，并不能挽救MIOS敲除小鼠的髓鞘缺陷问题。说明氨基酸作为细胞内信号通路的调控因子，对髓鞘发育有着独特的调控方式，同时也提示，生长因子和氨基酸感知/信号通路的协同合作对于大脑中少突胶质细胞发育和髓鞘形成至关重要。

通过免疫荧光染色发现，MIOS缺失小鼠大脑中少突胶质细胞前体细胞和成熟少突胶质细胞数量均减少。进一步的研究发现，氨基酸感知/信号通路很可能是通过调控细胞周期，实现对少突胶质细胞前体细胞增殖和分化，以及髓鞘发育的调控。

有趣的是，氨基酸感知/信号通路对细胞发育的调控似乎具有细胞特异性，MIOS在神经干细胞中缺失后对神经元和星形胶质细胞的生成不造成不良影响。并且在神经元中特异性敲除MIOS并不影响髓鞘发育，说明氨基酸感知/信号通路参与的髓鞘发育调控是少突胶质细胞自主性的。

该研究的发现首次证明氨基酸除了作为营养物质参与细胞内物质合成等代谢过程之外，其作为信号分子在细胞内参与的信号通路调控也在哺乳动物中枢神经系统髓鞘发育中起重要作用。

肖波和约翰霍普金斯大学教授Paul F. Worley为本文的通讯作者，南科大生命科学学院和哈尔滨工业大学联合培养博士生于宗燕为本文的第一作者，南科大生命科学学院博士后任国如、博士研究生杨智雯、王颖杰和硕士毕业生罗翔等对文章做出了重要贡献。该工作得到了南方科技大学生命科学学院、国家自然科学基金、深圳市科技创新委员会、深圳市基因调控与系统生物学重点实验室及深港脑科学研究院等机构的大力支持。

论文链接：https://www.pnas.org/content/119/3/e2110917119 

供稿：生命科学学院

文字：于宗燕

通讯员：付文卿

主图：丘妍

编辑：朱增光