由南方科技大学生命科学学院神经生物学系副教授魏志毅领衔，联合德国海德堡大学、瑞典哥德堡大学的国际研究团队，近日在《公共科学图书馆-生物学》（PLOS Biology）杂志发表最新研究成果。该研究从原子层面解析了突触活性区核心复合物 liprin-α/RIM 的组装机制，揭示其通过“液-液相分离”动态调控神经递质释放进程。这项研究是魏志毅课题组在突触活性区组装研究的最新进展，为解开突触组装谜题提供了关键线索，也将该复合物缺陷与自闭症、智力障碍等神经发育疾病直接关联，为未来靶向治疗提供了新思路。

大脑中，数百亿神经元细胞通过天文数量级别的“突触”连接，构建起精密的通信网络，进行信号传递，是学习、记忆、情绪等高级脑功能的基础。突触活性区作为神经递质释放的“信号发射台”，其核心由包括liprin-α、RIM、ELKS 等支架蛋白组成，形成纳米级的致密结构。然而，这些蛋白如何快速组装、动态调整，实现钙离子通道与突触小泡的精准对接，是理解大脑信息传递的核心问题。已有临床数据显示，liprin-α 基因突变出现在自闭症、癫痫等患者中，但对于这些突变的致病机制还缺乏了解。

在研究团队的多项前期工作基础上（Liang et al., Cell Rep. 2021; Marcó de la Cruz et al., Nat Neurosci. 2024），他们首次捕获到 liprin-α与 RIM结合的2.75Å分辨率结构，发现两者通过双界面互作，形成独特的寡聚复合物（图1）。其中，结合界面I的突变位点在患者中已被发现，提示复合物组装失败可能是致病因素。而界面 II通过促进多聚体组装，推动复合物以“液 - 液相分离”的形式形成凝聚体。这种结构让 liprin-α 能像 “分子胶水” 一样，将 RIM蛋白招募到活性区，并通过形成动态凝聚体，在突触前膜上搭建“通信基站”。

图1. 突触活性区核心复合物 liprin-α/RIM组装的结构基础

随后，研究团队利用基因编辑技术，获得了敲除全部 liprin-α 基因的人类神经元细胞模型。利用该模型，他们发现liprin-α/RIM复合物的形成对于维持突触活性区的 RIM蛋白水平和预备释放的突触小泡规模至关重要，破坏这一复合物可以导致神经递质释放效率显著下降（图2A）。进一步实验揭示，liprin-α/RIM 复合物通过空间隔离效应（排斥 ELKS过度侵入RIM凝聚体）和纳米级偶联效应（维持钙离子通道与突触小泡之间的近距离接触），保证钙离子信号内流能够有效触发神经递质释放，实现准确高效的突触通信（图2B）。

图2. liprin-α/RIM复合物（A）调控突触功能及（B）相分离介导的钙离子通道调控机制

以上研究工作证明了liprin-α/RIM 复合物是突触活性区动态组装的核心调控枢纽，揭示了相分离机制在调控活性区蛋白空间动态分布中的重要作用，推动从分子水平上理解突触可塑性的生理和病理功能。该研究成果引发国际同行高度关注，突触研究领域知名科学家，柏林自由大学Stephan Sigrist教授在同期杂志撰文评价：“该研究首次结合结构与功能分析对（活性区）核心支架模块liprin-α/RIM相互作用进行了解析，并将其发现与相分离和神经信号传递联系到了一起，从而推动了对于该模型（即相分离介导的活性区组装）的理解”。随着冷冻电镜、超分辨率荧光显微镜等技术的不断进步，未来或能实现对于大脑中这些纳米级 “通信基站” 运作进行在体实时观测，破译大脑高效处理信息的奥秘。

魏志毅课题组已毕业博士生晋高伟和在读博士生刘杨，以及海德堡大学博士生Joaquín Campos为论文的共同第一作者。魏志毅、德国海德堡大学Claudio Acuna教授和瑞典哥德堡大学 Fredrik Sterky 教授，为该研究论文的共同通讯作者。本项研究得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市科创局、深港脑科学创新研究院、深圳市生物大分子组装与调控重点实验室、南方科技大学生物电镜研究院、南方科技大学冷冻电镜中心和分析测试中心等的资金和技术支持。

论文链接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3002817 

论文评价链接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3003201 

前期研究工作相关报道：https://newshub.sustech.edu.cn/html/202002/32832.html；https://newshub.sustech.edu.cn/html/202104/39905.html

供稿：生命科学学院

通讯员：邹冬霞、李沐涵

主图：丘妍

编辑：周易霖