N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate  receptor，NMDA受体）是调节大脑突触可塑性、学习与记忆的关键离子通道。其精准整合突触前谷氨酸释放与突触后膜的去极化信号，调控钙离子内流及下游神经信号通路。随着单颗粒冷冻电镜、内源性受体纯化、计算机模拟和超高分辨率成像等技术的突破，近年来的研究得以从原子层面解析内源性NMDA受体的亚基组装、构象动态及其在不同脑区与细胞类型中的特异性分布。

近日，南方科技大学竺淑佳教授研究团队在Cell Press旗下期刊Trends in Neurosciences发表题为“Atomic insights into the physiological and functional diversity of NMDA receptors”的综述论文。该综述系统梳理了内源性NMDA受体的组装多样性，NMDA受体门控调控的分子机制，不同亚型NMDA受体功能及变构调节机制的多样性，并探讨了作用于NMDA受体药物的药理学特性，为开发更精准的神经与精神疾病治疗策略提供了理论框架。

NMDA受体生理功能的多样性

以往的研究主要集中在GluN1-N2A及GluN1-N2B亚型的NMDA受体，而对其他亚型NMDA受体的关注相对不足。然而，内源性NMDA受体的组装、亚细胞定位和生理功能远比此前认知的更为复杂。在大脑皮层和海马中，GluN1-N2A-N2B三异四聚体占主导性组装；GluN1-N2A-N2C亚型主要分布在小脑的颗粒细胞中；GluN1-N2C亚型主要表达于星形胶质细胞，参与调节神经元与星形胶质细胞之间的相互通讯；GluN1-N2D亚型的NMDA受体主要表达于GABA能中间神经元，参与调节压力、恐惧、疼痛和社交行为等。近年来新鉴定的、仅由甘氨酸门控的兴奋性GluN1-N3A亚型，则参与编码厌恶、恐惧记忆和焦虑等行为（图1）。这些在不同细胞类型中特异性分布并具有特定亚细胞定位的NMDA受体亚型，共同决定了NMDA受体生理功能的多样性。

图1. 不同NMDA受体亚型在不同神经细胞中的亚细胞定位

内源性谷氨酸受体的结构与功能差异

借助构象特异性抗体和单颗粒冷冻电镜技术，内源性NMDA受体和AMPA受体复合物的组装与结构已得以解析。在成年大脑皮层和海马中，GluN1-N2A-N2B三异四聚体是最丰富的NMDA受体，其次是GluN1-N2B受体，而GluN1-N2A受体的比例最少。NMDA受体的多样性主要由不同GluN2或GluN3亚基的组成决定。对于AMPA受体而言，其受体亚型可根据是否含有GluA2亚基，进一步分为钙不通透型和钙通透型。AMPA受体还包含多种辅助亚基，这些辅助蛋白与不同GluA亚基的相互作用进一步增加了内源性AMPA受体组装的多样性。NMDA受体和AMPA受体的结构均呈现为花束状的四聚体，在胞外N末端结构域（N-terminal domain, NTD）与配体结合结构域（Ligand-binding domain, LBD）之间存在明显的结构域交换特征。同时，NMDA受体的NTD相较于AMPA受体的NTD，呈现出约50度的扭转构象。这不仅导致两者胞外结构域长度不同，也决定了它们在NTD调控门控与药理学机制上的差异。在胞内C末端结构域（C-terminal domain, CTD）方面，NMDA受体远长于AMPA受体。未来的研究将进一步解析CTD如何与突触后致密区中的蛋白质形成复杂的互作网络，参与相分离机制及其他生理功能。

NMDA受体功能和药理学多样性的分子基础

不同NMDA受体亚型在大脑中具有时空分布与细胞表达的特异性，介导兴奋性突触传递和突触可塑性，从而精确地将信号整合到神经网络的调控中。尽管各亚型共享通用的门控开关机制，但其不保守的氨基酸序列及内在构象决定了各自独特的生物物理学与药理学特性。对于二异四聚体而言，GluN1-N2B和GluN1-N2D亚型中两侧的GluN2亚基倾向于采用中心对称构象，而GluN1-N2A和GluN1-N2C亚型中的GluN2亚基则倾向于采用非对称构象，并可在不对称构象与对称构象之间动态转换。三异四聚体也多采用非对称构象，这种不对称构象源自不同GluN2亚基的非保守氨基酸在组装过程中形成的构象差异。

不同GluN亚基的序列、内在结构特性和构象动态性上的差异，共同塑造了其丰富的药理学特性。GluN1-N2A受体的NTD采取更为开放、扭曲的构象，因此仅能容纳变构抑制剂；其LBD二聚体的界面上同时存在变构抑制剂和增强剂的结合口袋，可被双向调控。相比之下，GluN1-N2B受体的NTD呈现相对中间态的构象，能够被双向变构调控，既可与ifenprodil等变构抑制剂结合，也可与多胺类变构增强剂作用。与此不同的是，GluN2C和GluN2D亚型的NTD构象更为刚硬，缺乏类似的变构调节机制。除了GluN2C选择性变构增强剂(R)-PYD-106能特异性结合GluN2C亚基的NTD-LBD连接区外，更多变构分子结合于GluN2C和GluN2D受体的LBD或TMD区域（图2）。这些构象和药理学的多样性为指导和设计针对不同NMDA受体的药物提供了新思路。

图2. 变构抑制剂（Negative allosteric modulators，NAMs）或增强剂(Positive allosteric modulators，PAMs)作用到不同NMDA受体的结合口袋

NMDA受体作为临床药物开发的靶点

NMDA受体作为突触可塑性与认知功能的核心枢纽，一直是临床药物开发的重要靶点。目前美国FDA批准的靶向NMDA受体的药物（如美金刚、氯胺酮、右美沙芬）均为开放通道阻断剂。这些药物因其结合机制、亲和力、结合/解离动力学以及代谢等药理学特性的不同，在临床应用上展现出显著差异。在体NMDA受体是否为氯胺酮快速抗抑郁作用的直接靶点，一直是领域内备受关注的问题，这一议题涉及剂量依赖性、亚型选择性以及镁离子阻断影响等多个维度的衡量（图3）。尽管有研究表明，在小鼠中全身敲除GluN2A或GluN2B亚基均可减弱氯胺酮的抗抑郁效果，但这些小鼠的本底运动能力已受到显著影响。因此，深入理解内源性NMDA受体的组装机制及其亚型特异性药理学，将为开发更精准、起效更迅速且副作用更少的神经与精神疾病治疗方案奠定基础。

图3. 靶向NMDA受体不同药物的结合位点和作用机制

展望未来，整合原位冷冻电子断层扫描、超分辨成像以及交联质谱等技术，将有望进一步解析NMDA受体在突触内外的亚基组成、构象变化、生理功能，及其与突触后致密区蛋白质的相互作用网络。同时，对神经或精神类疾病机制的深入解析，以及人工智能驱动的药物设计方法，将为开发亚型选择性强、副作用更低的脑疾病治疗药物开辟全新的路径。从原子结构到生理功能，再到临床转化，内源性NMDA受体的研究正迈向一个多维度、跨层次的新时代。

硕士研究生许珂和吴思铭为该论文的共同第一作者，竺淑佳教授为通讯作者。南方科技大学为论文第一完成单位。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、南科大卓越青年科学家团队、方铿奖教金以及新基石科学基金会设立的科学探索奖等多个项目的资助。

论文链接：

https://www.cell.com/trends/neurosciences/fulltext/S0166-2236(26)00101-3

来源：生命科学学院

文字：许珂、吴思铭、竺淑佳

编辑：李沐涵

审核：万峻