近日，南方科技大学生命科学学院教授饶枫课题组在Nature Chemical Biology杂志在线发表了题为“Oncometabolite 5-IP7 inhibits inositol 5-phosphatase to license E-cadherin endocytosis”的研究论文。该研究揭示了新发现促癌代谢物5-IP7通过抑制5-磷酸酶活性驱动PI(4,5)P2依赖的E-钙黏蛋白内吞，进而破坏肠上皮屏障并激活β-连环蛋白致癌通路，最终导致炎症性结直肠癌的发生发展。该研究提供了全新的治疗靶点，并经过抑制剂验证，为遏制炎症性肠癌提供了关键突破口。

结直肠癌(CRC)全球高发且增速迅猛，早发性病例大幅增加，成为重大健康挑战。环境因素为诱导主因，其核心危害在于破坏肠道上皮屏障，诱发炎症性肠病(IBD)。屏障破损后的反馈促炎，将导致IBD患者的CRC风险急剧升高,形成恶性循环。尽管IBD中E-钙黏蛋白丢失以及其引发的β-连环蛋白信号激活将促进癌变发生，但炎症环境如何精确调控E-钙黏蛋白动态变化及其驱动癌变的具体机制尚不明确，深入揭示屏障损伤驱动炎症性癌变的机制并开发靶向修复策略具有现实意义与紧迫性。

焦磷酸肌醇5-IP7是含高能焦磷酸键的信号分子，由激酶IP6K催化生成。研究团队通过临床样本发现，结直肠癌组织中IP6K2显著高表达，且与患者5年生存率呈负相关。为解析致病机制，研究团队通过构建肠道上皮特异性IP6K2敲除小鼠（Villin-Cre；IP6K1fl/fl）及激酶失活型IP6K2 K224A/K224A突变小鼠，并系统表征其在肠炎及肠癌模型中的表型。在炎症性肠癌模型中，IP6K2缺失或失活小鼠肿瘤负荷（包括肿瘤数量及大小）明显降低。在急性结肠炎模型中，IP6K2缺失或失活将显著缓解DSS诱导的小鼠体重下降、结肠缩短及肠道屏障损伤。基于此，研究团队首次揭示IP6K2能够通过其酶活产物5-IP7——一种新型的癌性代谢物促进E-钙黏蛋白内吞破坏肠道屏障，驱动肠炎向肠癌转化。

为深入解析5-IP7促进E-钙黏蛋白内吞的机制，研究人员构建IP6K2敲除的结直肠癌细胞系，利用肠炎诱导剂葡聚糖硫酸钠（DSS）进行研究。研究结果发现，DSS通过ROS激活Src激酶进而磷酸化IP6K2，能增强其催化活性及与连环蛋白的结合，使IP6K2定位到E-钙黏蛋白附近合成5-IP7。5-IP7与5-磷酸酶OCRL特异结合，经与OCRL底物PI(4,5)P2竞争，抑制OCRL活性，导致PI(4,5)P2累积，从而增强PI(4,5)P2介导的E-钙黏蛋白内吞、屏障破坏并释放β-连环蛋白致癌信号，进而导致肠炎和肠癌。该研究首次揭示质膜上的PI(4,5)P2的水解是一个内吞检查点，可通过信号刺激的信使5-IP7进行去除，催生胞吞依赖的细胞内外信息交互，同时明确了炎症促癌的分子机制，填补了环境刺激破坏细胞屏障的机制空白。

图1. 工作示意图：炎性刺激通过ROS-Src轴磷酸化活化IP6K2, 生成的IP7通过抑制PI(4,5)P2的水解促进E-钙粘蛋白内吞破坏肠上皮屏障的同时激活β-连环蛋白致癌通路，促使肠炎肠癌发生发展。

研究团队进一步筛选出IP6K2抑制剂异鼠李素(ISO)，该化合物在野生型小鼠中能显著降低AOM/DSS诱导的结肠癌中肿瘤的数量和体积，抑制β-连环蛋白靶基因转录。值得注意的是，这种保护作用在IP6K2基因敲除小鼠中消失，此现象有力证明了其作用靶点的特异性。该发现表明，通过靶向干预IP6K2—5-IP7信号轴，有望将炎症性肠病到肠癌后的被动治疗策略转变为癌变之前的主动拦截策略，也为靶向屏障损伤相关疾病的治疗提供了新思路。

饶枫课题组博士生张红赟、博士后张波波、硕士生赵越博、研究助理教授苏杨为论文共同第一作者。饶枫为论文唯一通讯作者。南科大为论文第一单位。清华大学长庚医院杜长征教授团队、北京生命科学研究所黄牛教授团队、天津医科大学赵丽教授团队、日本东海大学Eiichiro Nagata教授团队、德国弗莱堡大学Henning Jessen教授团队、英国Babraham研究所Philip Hawkin教授团队为该研究的合作单位。 此外，该研究得到了华中科技大学史岸冰教授、浙江大学周以挺教授、中国科学技术大学王朝教授、南方科技大学郭红卫教授和赵燕教授提供的试剂与技术工具支持，以及南科大核心科研平台提供的技术协助。该研究还得到了深圳市科技创新委员会、深圳市医学科学院、深圳市科技计划、国家自然科学基金、国家重大慢性病专项、广东省科技厅、深圳市高层次专项、德国科学基金会（DFG）卓越战略计划、英国生物技术与生物科学研究委员会（BBSRC）的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-025-02005-z

供稿：生命科学学院

文字：张红赟、饶枫

通讯员：李沐涵

主图：丘妍

编辑：任奕霏