近日，南方科技大学生命科学学院教授侯圣陶课题组在《美国科学院院刊》（PNAS）在线发表了题为The don't eat me signal CD47 is associated with microglial phagocytosis defects and autism-like behaviors in 16p11.2 deletion mice的研究论文。

该研究报道，一种调节免疫反应的关键蛋白CD47，通过增强大脑小胶质细胞的突触吞噬作用，下调兴奋性突触传递，有效改善了自闭症小鼠模型中的社交趋新障碍。

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，表现为社交趋新缺陷和沟通障碍；而染色体16p11.2缺失的个体罹患ASD的风险较高。研究表明，16p11.2染色体区域与多种神经发育障碍相关，包括自闭症、智力障碍和精神分裂症。利用小鼠染色体16p11.2缺失动物模型研究，揭示了与ASD症状相关的神经环路和突触传递异常的重要性，尤其是发现CD47动物模型中的神经免疫调节作用，为自闭症神经发生障碍的治疗提供了新的思路。

在这项研究中，团队发现16p11.2缺失小鼠表现出类似自闭症的行为特征，包括认知记忆和社交趋新能力受损。16p11.2缺失小鼠的前额叶区域，小胶质细胞数量不变，但其吞噬功能减弱，突触数量增加。通过应用CD47抗体或CD47抑制性 shRNA，研究人员发现可以增强小胶质细胞的吞噬作用，减少突触数量。这表明，CD47蛋白可能作为潜在的治疗靶点，能够改善自闭症表型。

图1 实验设计和CD47作用机理示意图

研究发现，16p11.2缺失小鼠存在社交趋新缺陷。同时，16p11.2缺失小鼠的PFC区域，兴奋性突触传递显著增加。这可能是由于小胶质细胞的吞噬功能下调引起的。

图2 16p11.2缺失小鼠中小胶质细胞依赖性突触修剪的减少

CD47，一种“别吃我”信号在16p11.2缺失小鼠中显著升高，而且与小鼠的社交趋新能力存在显著负相关性。为了进一步证明CD47参与了16p11.2缺失小鼠的行为学异常。团队利用CD47的抗体去阻断其信号通道，发现CD47抗体可以增加小胶质细胞对突触的吞噬，进而下调PFC区域的兴奋性突触传递。最后，团队利用CD47 shRNA病毒，同样可以下调兴奋性突触传递，同时改善了16p11.2缺失小鼠的社交趋新缺陷。

图3 使用特异性抗体阻断CD47减少了16p11.2缺失小鼠的兴奋性突触传递

因此，这项研究确定了CD47水平在自闭症中的异常升高，而阻断其信号通路，可以增加小胶质细胞吞噬，下调兴奋性突触传递，进而缓解自闭症小鼠的社交趋新缺陷。阻断CD47有望进一步发展为一种临床上可行的自闭症治疗方法。

侯圣陶团队研究助理教授鞠俊为论文第一作者，侯圣陶为论文唯一通讯作者，南科大为论文唯一通讯单位。侯圣陶团队成员潘一凡、杨欣怡、李轩逸、陈璟泓和吴世裕深度参与了该研究工作。本研究得到了南科大实验动物中心、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划项目，深圳市科创局、深圳市深港脑院、南科大-昆士兰大学神经科学与神经工程联合中心、广东省脑血管病临床医学转化平台等支持。

论文链接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2411080122

供稿单位：生命科学学院

文字：鞠俊

通讯员：付文卿

主图：丘妍

编辑：周易霖