2024年8月3日，南方科技大学生命科学学院神经生物学系饶枫课题组联合美国约翰·霍普金斯大学 Solomon H. Snyder 课题组在 Annual Review of Biochemistry 发表了综述文章 Inositol Pyrophosphates as Versatile Metabolic Messengers，系统总结了焦磷酸肌醇及其代谢酶的发现、代谢酶的调控以及代谢功能和分子机制，讨论了靶向焦磷酸代谢激酶的药物开发潜力，并对焦磷酸肌醇相关研究的关键问题进行了梳理和展望。

焦磷酸肌醇发现于 1993 年，是进化保守的信号代谢产物，其多种作用模式正日益受到重视。这些作用包括作为能量调节剂、磷酸化供体、空间变构体调节剂和 G 蛋白偶联受体信使等新角色（图1）。焦磷酸肌醇的两种主要形式5-IP₇ 和IP₈ 分别由六磷酸肌醇激酶（IP6Ks） 和七磷酸肌醇激酶（PPIP5Ks） 合成。它们调节磷酸盐平衡、 ATP 合成以及从胰岛素分泌到细胞能量代谢等过程。在这篇综述中，作者回顾了 IP6Ks 和 PPIP5Ks 的催化和调控机制，并重点介绍了焦磷酸肌醇作为哺乳动物代谢稳态重关键信使的遗传和细胞证据。

图1：焦磷酸肌醇的工作模式

焦磷酸肌醇的发现

焦磷酸肌醇 (PP-IPs) 作为进化保守的信号代谢产物，于1993年首次被发现，并迅速受到科学界的关注。它由一种环己基己醇化合物——肌醇，通过磷酸基团取代其羟基形成。焦磷酸肌醇的两个主要形式是5-IP₇和IP₈，分别由六磷酸肌醇激酶 (IP6Ks) 和七磷酸肌醇激酶 (PPIP5Ks) 合成。PP-IPs在细胞和生理功能中的多种作用模式，包括作为能量调节剂、磷酸供体、空间变构体调节剂和G蛋白偶联受体信使等，正在逐步被揭示。它们的动态丰度和周转率显示了其作为信号信使的潜力，在调节磷酸盐平衡、ATP合成以及胰岛素分泌等代谢过程中发挥重要作用。

图2：焦磷酸肌醇的合成途经

焦磷酸肌醇代谢酶的发现

IP6激酶 (IP6Ks) 和PPIP5Ks是焦磷酸肌醇合成的关键酶。IP6Ks主要在IP6的第5位添加一个β-磷酸基团，形成5-IP₇。哺乳动物中有三种IP6K异构体：IP6K1、IP6K2和IP6K3，分别在不同的组织和亚细胞位置表达。PPIP5Ks则可磷酸化IP6或5-IP₇的第1位，生成1-IP₇或1,5-IP₈（图2）。IP6Ks和PPIP5Ks的研究揭示了其在代谢调控和细胞信号传导中的重要性，例如IP6Ks调节磷酸盐平衡和ATP合成，而PPIP5Ks则参与更复杂的磷酸化过程。这些发现为理解PP-IPs的生物化学性质和生理功能提供了基础。

焦磷酸肌醇代谢酶的调控

焦磷酸肌醇代谢酶的快速循环特性表明，它们可能是对特定刺激做出反应的信使。例如，IP₇和IP₈的水平会因葡萄糖暴露、紫外线辐射、顺铂处理或乙酰胆碱刺激而变化。IP6Ks和PPIP5Ks基因在不同染色体上编码，并受到复杂的转录和翻译后调控。IP6Ks具有两个无序的区段(IDR和INS)，这些区域通过翻译后修饰（如磷酸化）进行调控。PPIP5Ks虽然结构紧凑，但其磷酸酶结构域会被磷酸盐抑制，从而调控IP₈水平。这些机制表明焦磷酸肌醇代谢酶在细胞信号传导和代谢调节中的复杂调控网络。

焦磷酸肌醇代谢激酶的代谢功能和分子机制

焦磷酸肌醇代谢酶的遗传研究揭示了其在代谢功能中的关键角色。IP6K1的敲除小鼠模型显示血浆胰岛素水平显著下降，表明5-IP₇在胰岛素平衡中发挥作用。IP6K1还介导胰岛素信号传导，并调节ATP和多聚磷酸盐的平衡。IP6K2在细胞凋亡和癌症迁移中发挥双重作用。PPIP5Ks则通过调节新核苷酸的生物合成，影响细胞生长和增殖。此外，PP-IPs在高能挑战下的动态变化也表明其在能量平衡和代谢调控中的重要性。这些发现为焦磷酸肌醇代谢酶作为代谢调节剂的功能提供了新的见解。

靶向焦磷酸代谢激酶的药物开发潜力

针对焦磷酸肌醇代谢酶的药物开发显示出巨大的潜力。IP6K抑制剂，如TNP和UNC7467，已被发现并用于研究IP6K/5-IP₇在代谢紊乱中的作用。这些抑制剂可防止饮食引起的肥胖、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。此外，SC-919作为另一种IP6K抑制剂，显示出对慢性肾病模型的保护作用。IP6K2作为癌症治疗的潜在靶点，槲皮素类黄酮被广泛研究为其抑制剂。这些药理工具和研究表明，IP6Ks和PPIP5Ks是治疗代谢和癌症相关疾病的有前景的靶点。

未来展望

尽管已取得重要进展，焦磷酸肌醇的生理作用仍有待进一步研究。未来的研究需要通过时空剖析验证PP-IPs在不同生理背景下的作用机制。基因敲除研究揭示了PP-IPs在代谢中的多样功能，表明其在机理上的复杂性。针对IP6Ks的有效治疗手段需要进一步的研究和开发，以应对代谢和其他相关疾病。这些研究不仅能揭示焦磷酸肌醇的独特生理作用，还能为药物开发提供新的方向和策略。

南方科技大学饶枫课题组博士后何思宁和美国约翰·霍普金斯大学Solomon H. Snyder课题组的博士后Latika Nagpal为共同第一作者，饶枫副教授和Nagpal博士为本文的共同通讯作者。

文章链接：

https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-biochem-030222-121901

饶枫实验室长期研究细胞内焦磷酸肌醇的信使功能机制和蛋白质稳态的代谢调控， 以及疾病微环境中这些生命过程如何参与神经与代谢和肿瘤组织的互调互作, 获基金委优秀青年科学基金, 重大研究计划和国自然面上与深圳市高层次人才团队等项目支持。作为最后通讯作者在Nature Metabolism、PNAS、Molecular Cell和Nature Communications等杂志上发表研究论文多篇。

供稿：生命科学学院饶枫课题组

编辑：付文卿

审核：万峻