近日，南方科技大学生命科学学院副教授沈庆涛课题组在美国国家科学院院刊（PNAS）杂志在线发表了题为“Dysregulated inter-mitochondrial crosstalk in glioblastoma cells revealed by in situ cryo-electron tomography”的研究论文。该论文发现了胶质瘤中新的线粒体互作结构以及可能存在的机制，并建立了定量模型准确区分了肿瘤细胞和非癌细胞。

神经胶质肿瘤（GBM）是中枢神经系统中最为致命的原发性实体肿瘤，它的细胞组分主要由异质性的胶质瘤干细胞（GSC）和分化胶质瘤细胞组成。目前针对胶质瘤的疗法存在肿瘤易复发、容易杀死正常细胞和组织以及引发多种并发症等缺陷。因此，人们迫切需要基于GSC、分化肿瘤细胞及肿瘤微环境中的非癌细胞之间的精细差异而开发的更为精准的新治疗方法。线粒体在GBM中发挥重要作用，因此成为GBM治疗的热门靶点。大量前期研究表明，GBM中线粒体在基因、功能以及代谢方面均存在失调，但从线粒体精细结构角度切入的可靠证据却一直缺失。

在这项研究中，研究团队运用冷冻电子断层（Cryo-ET）技术定量分析了多种胶质瘤细胞以及非癌细胞中数百个线粒体的细胞原位纳米级精细结构。为了克服传统细胞Cryo-ET成像中常见的成像区域偏小和取样偏狭问题，研究团队采取了单细胞层次的随机多位点成像策略，得到了更为准确的科学结论。结构分析发现，胶质瘤细胞中的线粒体互作模式与非癌细胞（神经胶质细胞、小胶质细胞）存在较大差异。胶质瘤细胞除了拥有更多不同种类的紧密互作结构（IMJ）外，还拥有一种相比IMJ而言较为长程、与已知线粒体互作形式都不同的新互作模式nanotunnel（图1）。

基于对断层图像的定量分析，研究团队尝试揭示胶质瘤线粒体nanotunnel结构相关的生物学机制。他们在进一步的结构分析中发现，胶质瘤nanotunnel结构与其线粒体周围的微管堆积呈现强相关性，因此胶质瘤线粒体nanotunnel的形成可能是由某种微管依赖性的机制所致。研究人员还根据定量化的线粒体互作信息，线粒体与其他细胞器互作信息及线粒体结构特征构建了预测模型，模型在预测肿瘤及其微环境中的细胞种类方面可达到95%以上的准确率。尽管现阶段对胶质瘤线粒体特殊结构的功能解释尚不完全，这项研究证明了定量Cryo-ET技术在细胞原位层面发现新的精细线粒体互作结构，为包括神经胶质肿瘤在内的线粒体相关疾病的诊断和治疗提供新的证据和思路的潜力。

图1 GBM中微管依赖性的线粒体nanotunnel

该论文的共同第一作者为南方科技大学生命科学学院研究副教授王睿和博士研究生雷欢，通讯作者为副教授沈庆涛，南方科技大学为论文第一单位。该研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。冷冻电镜数据收集和处理主要在南方科技大学冷冻电镜中心完成，并获得了中心的大力支持。

论文链接: https://doi.org/10.1073/pnas.2311160121

供稿：生命科学学院

通讯员：付文卿、王睿

主图：丘妍

编辑：曾昱雯