基因表达时空上的精确调控是决定不同组织不同细胞类型间表型差异的底层机制，而它的失调是导致疾病发生的重要原因。可变多聚腺苷酸化模式作为转录后调控的重要组成部分，在不同基因转录本的稳定性、翻译和亚细胞定位，甚至其相应编码蛋白的亚细胞定位和功能等起到了重要作用。

然而，针对可变多聚腺苷酸化在不同组织中的潜在功能，近年来学界出现了截然相反的观点。一方面很多证据表明，基因的可变多聚腺苷酸化的模式通常是被高度精确调控的，例如在多种癌细胞中，基因可以通过使用近端的可变多聚腺苷酸化位点来产生3’非翻译区域相对较短的转录本来逃避miRNA的调控，又如IRF5或BDNF基因的可变多聚腺苷酸化失调可分别导致免疫性疾病和神经系统疾病。然而另一方面，很多研究发现可变多聚腺苷酸化只有有限的基因调控能力，并被认为是基因表达系统噪音的体现。

为了更好地系统性阐明可变多聚腺苷酸化模式在生物体中的功能意义及其进化模式，陈炜课题组利用了该课题组长期以来建立起的C57BL/6J和SPRET/EiJ杂交小鼠模型，通过3’mRNA测序方式，全面系统地研究了等位基因特异的可变多聚腺苷酸化模式的跨组织/细胞分布，并在同一组织及通过跨组织比较发现了一系列具有潜在功能的可变多聚腺苷酸化模式和等位基因上可变多聚腺苷酸化模式差异的顺式调控模式。最后，该研究还表明，可变多聚腺苷酸化模式的改变不仅仅受顺式作用原件的影响，还受到转录本的表达和可变多聚腺苷酸化模式之间耦合作用以及多个多聚腺苷酸化位点竞争动力学的影响。

总体来说， 此项研究解答了学界对于可变多聚腺苷酸化功能不同解读的原因，揭示了两种新的可变多聚腺苷酸化调控模式，并找出了大量具有潜在不同多聚腺苷酸化位点功能的基因。这些结果为将来开展的基因功能性研究提供了一项重要且丰富的资源，给后续基因调控机制和功能研究打下基础。

"该项目通过对C57BL/6J和SPRET/EiJ小鼠杂交子一代的九种组织进行3‘mRNA测序，检测组织内和组织间APA模式的潜在功能，以及两个物种之间的APA差异模式调控。简单来说，首先项目组将测得的测序读段分别比对到两个亲本的小鼠参考基因组上，用读段比对后的错配率将其归类为等位基因特定读段或通用读段。对所有读段，只有唯一映射到PolyA_DB中标记的PAS的读段才被用于PAS使用率的计算（等位基因特定读段和通用读段的总和）。由此，可以获得杂交小鼠中不同组织APA模式的情况，以用于组织内部和组织间APA模式的比较和分析。采用类似的方法，等位基因特定读段被用于研究等位基因特定的APA模式和等位基因的APA顺式调控差异。"

文章近期发表在系统生物学顶级期刊《Molecular Systems Biology》，我校与德国柏林自由大学联合培养博士李宜声和我校交叉研究院研究助理教授Bernhard Schäefke为共同第一作者，我校生物系陈炜教授和Bernhard Schäefke为共同通讯作者。

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 https://doi.org/10.15252/msb.20199367