题 目：GPCR结构药理学和第一性原理的药物设计

主 讲：徐华强 教授

时 间：2024年12月16日（周一）下午16:20-17:30

地 点：琳恩图书馆111报告厅

报告摘要：

我的报告分两部分：第一部分是GPCR结构药理学。GPCR是7次跨膜受体，也是人体最大药物靶标家族。 GPCR的跨膜信号传导是通过与特定的下游转导蛋白特定耦合进行的，这些转导蛋白包括各种亚型的G蛋白和arrestin。因为G蛋白和arrestin介导的路径具有不同的生理功能和药理后果，偏向于某一特定路径而不是其他路径的配体（偏向配体）通常比非偏向配体具有更好的治疗指数。因此，偏向配体已成为GPCR药物设计和发现的主要趋势。在这次报告中，我将从GPCR对G蛋白和arrestin的不同亚型的选择性的结构基础开始（文献1-5）。接下来，我将转到我们最近的GPCR与GRK2复合物的结构，GRK2是一个关键的激酶，它在G蛋白途径和arrestin途径之间调节GPCR信号（文献6）。最后，我将介绍小分子配体如何通过结合到决定与G蛋白或arrestin的偶联特异性的GPCR的胞内口袋来调节GPCR的偏向信号（文献7）。这些胞内偏向配体的结合模式为各种治疗指示提供了设计GPCR偏向配体新一代的新范例。

报告的第二部分重点介绍了CS0159，一种基于第一性原理设计的新型FXR激动剂。FXR作为胆汁酸代谢的主要调节因子，在非酒精性脂肪性肝炎(MASH)的治疗中具有重要意义，而MASH目前尚无有效治疗药物。CS0159的创新之处在于其短半衰期（约0.5小时）设计，这与人体自然的胆汁酸代谢周期相吻合，不同于其他FXR激动剂12-24小时以上的长半衰期。通过结构导向设计，CS0159展现出独特的化学骨架和理想的药代动力学特性，在动物模型中表现出优异的组织分布（特别是肝脏和肠道）和显著疗效。在临床I期试验中，CS0159展示出卓越的安全性，没有出现不良反应，这与竞争对手如OCA（23%瘙痒）和Tropifexor（44-53%瘙痒）形成鲜明对比。该药物的效力比OCA高300倍，具有极大的安全窗口（MTD/有效剂量>20,000），且没有LDL副作用和瘙痒症状，不仅在MASH治疗方面前景广阔，对PSC、PBC和IBD等其他胆汁酸相关疾病也显示出治疗潜力。这一研究表明，遵循人体自然生理周期的药物设计理念能够带来更安全、更有效的治疗方案。

嘉宾简介：

徐华强研究员主要从事激素受体结构与功能研究和药物研发。目前已发表SCI论文300余篇，其中CNS正刊论文 40篇，引用次数超过40000次，连续多年被评为“全球高被引学者”，并获得专利十余项。研究成果曾被《Science》杂志评为“2009年十大突破之一”、入选“2014年度中国科学十大进展”、入选两院院士评选“2015年中国十大科技进展新闻”、入选“2019年度中国医学重大进展（药学部）”和入选中国科学院上海分院2022年度科技创新“十大进展”（基础研究类） 。2016年荣获国际蛋白质学会Hans Neurath奖和“药明康德生命化学研究奖”杰出成就奖。2019、2021和2022年荣获中国科学院优秀导师奖。2020年荣获上海市“白玉兰纪念奖”。2021年荣获第十三届“谈家桢生命科学成就奖”。2022年荣获第二十二届“吴阶平-保罗·杨森医学药学奖（吴杨奖）”。2022年荣获第九届“侨界贡献奖”一等奖。2022年荣获上海市“白玉兰荣誉奖”和2024年荣获上海市自然科学一等奖。