近日，南方科技大学生命科学学院生物系副教授姬生健课题组在学术期刊eLife上在线发表了题为“The m6A reader YTHDF2 is a negative regulator for dendrite development and maintenance of retinal ganglion cells”的研究论文。该研究发现了m⁶A阅读器蛋白YTHDF2调控视网膜神经节细胞树突发育及功能，并参与调控其神经退行性病变的过程。

m⁶A是广泛存在于mRNA中的修饰，参与调节mRNA剪切，转运，降解及翻译等过程。一些研究表明m⁶A修饰缺失会严重影响早期神经发育和功能，但哪些m⁶A阅读器蛋白以何种方式参与其中还需要进一步研究。

姬生健课题组之前一系列研究表明，m⁶A修饰在早期神经发育过程尤其是轴突发育中起着重要作用(Yu et al., Nucleic Acids Research, 2018; Zhuang et al., Nucleic Acids Research, 2019; Yu et al., Advanced Science, 2021)。此前研究表明m⁶A擦除器蛋白FTO通过控制轴突内mRNA的局部翻译来控制轴突伸长，且m⁶A阅读器蛋白YTHDF1可以通过控制轴突导向受体Robo3.1的翻译来调控轴突导向的过程。姬生健课题组近期研究发现m⁶A阅读器蛋白YTHDF1和YTHDF2在生理条件下通过控制Wnt信号通路关键分子在轴突内的局部翻译进而协同调控小脑颗粒细胞的轴突生长。但是，m⁶A修饰是否参与调控视网膜神经发育尚不清楚。

这项最新研究发现，m⁶A阅读器蛋白YTHDF2在视网膜神经节细胞表达量较高，敲低或敲除YTHDF2会导致视网膜神经节细胞树突分支显著增加。在小鼠视网膜内条件性敲除Ythdf2后，视网膜内丛状层变厚且突触增加，而且有意思的是小鼠视动反应能力也有明显提升。通过组学分析，研究人员证实YTHDF2通过调节Kalrn, Strn, Ubr4等靶mRNA的稳定性而控制其蛋白质水平，进而调控视网膜神经节细胞的树突发育过程。此外，他们还发现YTHDF2表达量在小鼠青光眼疾病模型中显著上升，进一步研究结果表明Hspa12a与Islr2作为YTHDF2的两个靶mRNA介导调控视网膜神经节细胞在小鼠青光眼疾病模型中的维持过程。这些研究结果表明m⁶A阅读器蛋白YTHDF2通过调节两组不同的靶mRNA来分别调控视网膜神经节细胞早期树突发育和神经退行性变的过程。

图1. YTHDF2调控视网膜神经节细胞树突发育和维持的模型。

南科大是论文第一单位。姬生健课题组南科大-哈工大联培博士生牛富贵为论文第一作者，南科大Research Associate韩鹏，博士后余君、杨立新，博士生张建、佘元初、庄梦茹等也做出了重要贡献，中山大学眼科中心研究员刘春巧参与了本项研究工作。姬生健与复旦大学研究员彭勃为论文共同通讯作者。

本研究得到了国家自然科学基金、深港脑科学创新研究院、深圳市基因调控与系统生物学重点实验室等的支持。

论文链接：https://elifesciences.org/articles/75827 

供稿：生命科学学院

通讯员：付文卿

主图：丘妍

编辑：朱增光